继1998年美国fda批准第一个反义核酸药物vitravenetm上市许可和1998年a. fire和c. mello报道了rna干扰机制以来，核酸药物的开发经过20年沉浮，近两年迎来了爆发式发展。自2016年起至今，已有7个核酸药物先后获批上市(表1)，而spinraza（反义寡核苷酸药物）更是在2018年以超过17亿美金的市场销售成为首个“重磅核酸药”。来自the medicines company公司的长效pcsk9抑制剂——小干扰rna（sirna）药物inclisiran成为了关注的焦点，6个月给药一次降低ldl-c的首个关键性iii期临床研究取得巨大成功，证明了新一代sirna药物的技术优势和巨大潜力；medicinescompany随后被诺华以97亿美金收购，再次证明市场对sirna药物的看好和期待。保守估计，2025年小干扰rna药物市场规模将超过100亿美金。
表1. 已上市的核酸药物
source: cortellis数据库 凯莱英整
相比传统小分子化学药和蛋白及抗体药，小核酸药物直接作用于遗传性物质，可实现更为精准的基因治疗。以图1所示为例，sirna可与蛋白结合成sirna诱导干扰复合体（risc），risc再与互补的mrna结合，使靶基因mrna降解，最终沉默特定基因表达。
图1. rna干扰示意图
source: richard robison from wikipedia
sirna药物的作用机制使得其具有高特异性、高效性、长效性等显著优点，在研发周期和候选靶点丰富程度上也具有明显的优势。目前已上市和处于临床阶段的小核酸药物适应症已经覆盖到了罕见病（肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩）、肿瘤、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病（凝血功能不足、血脂异常等）、炎症类疾病（哮喘、关节炎、结肠炎）、代谢类疾病（糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎）等，有望攻克尚无药可医的遗传疾病等，为人类疾病的治疗带来莫大希望，可谓创新药领域的“一匹黑马”（图2）。
图2. 小核酸药物优势
source: 凯莱英整理
sirna药物在起步阶段曾经一度因为稳定性差、系统给药效果差以及因为脱靶造成的毒副作用而进入寒冬，但是随着基因测序水平的提升和成本减低和高效安全药物递送系统不断取得突破，特别是以galnac为代表的肝靶向平台技术研究以及脂质纳米粒制剂技术的应用（图3、图4），解决了困扰体内药物运载的根本性难题，安全性得到大幅提升，药效也得到增强。小核酸药物得以走出寒冬，整个行业也重拾信心。
图3. galnac结构与共轭连接
source: 广证恒生
图4. 脂质纳米粒制剂技术
source: 网络公开资料
以alnylam、ionis、arrowhead、dicerna、wave、苏州瑞博为代表的生物技术公司多年的潜心开发取得的技术突破，以pfizer、lilly、merck和novartis为代表的大型制药公司的重新参与，加上资本驱动和审评速度的加快，越来越多不同适应症的小核酸药物将被审批上市，特别是用于心脑血管和乙肝等大众病治疗的小核酸药物，其对应的cdmo市场也将被快速打开。但是相较于小分子药物，小核酸药物的注册法规还不完善，原料药和制剂的生产工艺都更为复杂，无论是合成纯化还是质控对于设备的依赖性极高，且三废产生量极大（pmi>10000），这些因素也对于cdmo行业提出了更高的要求。
凯莱英医药集团（股票代码：002821.sz，以下简称“凯莱英”）作为全球领先的cdmo企业，已经在小分子药物cmc领域深耕20余年。中西合璧的团队，以连续反应和生物转化为代表的绿色制药技术开发和应用，完善的gmp和ehs管理体系的建立，丰富的项目管理经验，已经使凯莱英成为400多家包括全球top 10制药公司和国内外生物医药研发公司的战略下载亚博的合作伙伴或首选供应商。近年来，凯莱英在小分子cdmo领域取得的成功也逐步在以多肽和小核酸为代表的化学大分子和以抗体为代表的生物大分子cdmo业务中得到复制。
作为公司战略发展的业务板块，凯莱英积极投身于小核酸药物的制造技术研发，致力于为客户搭建小核酸cmc（chemicalmanufacturing & control）一站式服务平台（图5）。目前，凯莱英已经拥有超过50人涵盖工艺开发、分析开发和gmp生产的小核酸团队，其中多名是拥有10年以上经验的海归博士以及技术专家，团队博士/硕士学历占比超过60%，设备投资接近1亿元。目前，凯莱英已经为多个处于临床前和临床阶段的小核酸药物提供cmc服务，并以专业的服务能力、完善的管理体系和成熟的供应链，加速客户药物研发的进展。
图5. 凯莱英小核酸cdmo服务亚博yabovip的业务范围
source:凯莱英
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